转移性前列腺癌严重影响患者生存预后，在欧美人群中，转移性前列腺癌仅占新发前列腺癌的5%～6%，而在我国，这一比例则高达54%1。对于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，阿比特龙是国内外指南推荐的一线治疗方案。近些年，以醋酸阿比特龙为代表的新型内分泌治疗（NHT）快速发展，为特定分子分型或病理分型的去势抵抗患者提供精准、个体化治疗策略，更是现代泌尿肿瘤医学研究的大趋势。本期“实践前腺”栏目，医脉通邀请天津医科大学第二医院刘子豪教授提供mCRPC病例，并邀请天津医科大学第二医院王勇教授进行点评，以飨读者。 病史
男，54岁。
主诉：因“尿频、尿急、尿痛“于2018年8月入我院。
辅助检查
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实验室检查：tPSA：100.08ng/ml。
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MRI提示：考虑前列腺癌，累及膀胱及双侧精囊，盆腔及双侧髂血管旁淋巴结，部分增大，左侧附睾囊肿，全身骨显像检查未见明显异常。
诊断结果
前列腺癌（cT4N1M0）。
治疗经过
图1患者治疗全程PSA随访情况
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第一阶段：2018-08，予以患者“比卡鲁胺50mg+戈舍瑞林+多西他赛6周期”方案。治疗6个月后，PSA下降至0.2ng/ml以下。继续治疗后，患者PSA逐渐升高至0.36ng/ml。
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第二阶段：2019-08，患者改用氟他胺+雄激素剥夺治疗（ADT）。治疗1月余，患者PSA逐渐升高至3.63ng/ml。
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第三阶段：2019-09，结合影像学/实验室/基因测序检查结果，诊断该患者为mCRPC。治疗方案变更为“阿比特龙+泼尼松+戈舍瑞林”后，患者PSA快速得到控制。
检查结果如下：
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2019-09-03，MRI提示：中央区与外周带仍分界不清，T2WI上信号弥漫性减低，DWI上可见多发散在高信号影，盆腔及双侧髂血管旁可见多发淋巴结影。
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2019-09-12，PSMA-PET/CT提示：体部多发大小不等淋巴结，PSMA、CHO异常高摄取，结合病史，考虑淋巴结转移可能性大。
图2 患者PSMA-PET/CT结果
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2019-09-23，实验室检查：PSA：3.63ng/ml，睾酮：0.21ng/ml。
图3 患者行经直肠前列腺穿刺活检术后检查结果
病例分析
该患者2018年8月初次确诊为前列腺癌（cT4N1M0），结合PSA为100.08ng/ml、Gleason评分4+4=8分、影像学提示局部淋巴结转移，属于转移性前列腺癌。由于病变不再局限，因此减少肿瘤复发、控制疾病进展、改善患者生存成为更重要的考虑因素。ADT是转移性前列腺癌的基石，是各种联合治疗方案的基础，且需贯穿患者系统化治疗的始终2。除此之外，患者年龄较小，身体素质较好，预期寿命更长，更需采取积极的综合治疗。基于国外GETUG-AFU 15、CHAARTED、STAMPEDE三大研究的结论，针对mHSPC患者的多西他赛化疗目前已写入NCCN、AUA、EUA等各大指南。2016年STAMPEDE研究，多西他赛联合ADT治疗组，总生存期长达65个月，死亡风险降低27%，2018年CHAARTED研究多西他赛联合ADT治疗组，总生存期为57.6个月，死亡风险降低28%3，4。因此采用“比卡鲁胺50mg”+“戈舍瑞林”+“多西他赛6周期”治疗，接受治疗6个月后，PSA下降至0.2ng/ml以下，这无疑是预后良好的表现。继续治疗后，患者PSA逐渐升高至3.63ng/ml，且PSMA-PETCT提示远处淋巴结转移，因此诊断为mCRPC。
CRPC的致病机制不明，相关分子网络复杂，多条信号通路协同致病，并随疾病发展而变化；CRPC并非“一种病”，而是“一类疾病状态”。它的发病有多种复杂机制参与，对ADT治疗敏感性、组织病理类型及基因型存在不均一性。正因为这种不均一性，临床上对于CRPC采用统一的治疗方式就缺乏理论支持，也难以达到理想的效果。因此，想要有更好的治疗效果，必先揭示mCRPC的发病机制，从发病机制对mCRPC进行分型，然后根据各自的特点，采用针对性的个体化治疗方案才能达到理想的疗效。
结合目前CRPC发病机制的三个学说：雄激素受体信号通路过度激活型、神经内分泌转分化型和干/祖细胞异常增殖型，以及我中心实验室基础实验确定的分子标志物，将CRPC进行病因学分型，给予个体化精准治疗。Ⅰ型：AR依赖型，FKBP5、AKR1C3阳性；Ⅲ型：神经内分泌型，存在NTS、NSE、Syn、CgA阳性；Ⅱ型：干细胞型，Yap1、CD44阳性但神经内分泌分子标志物为阴性。因此建议患者进行二次穿刺活检。病理结果显示：AKRIC3阳性，其他分子标志物为阴性。结合我中心对于CRPC的分型治疗策略，此患者属于I型，而且我们进行了血液及组织基因测序，结果为AR基因野生型，提示阿比特龙预后良好。因此于2019年9月开始接受阿比特龙治疗，患者PSA快速得到控制，目前随访稳定，治疗效果明显，且无不良事件发生。
图4 CRPC分型治疗策略
刘子豪 教授
天津医科大学第二医院泌尿外科
医学博士 主治医师
临床工作中主要从事前列腺癌诊疗及去势抵抗性前列腺癌综合治疗，对mCRPC患者原发灶及转移灶精准穿刺活检、CRPC分子分型治疗有一定的见解
参与国家自然基金2项，省部级课题2项，临床研究课题2项，相关研究成果发表SCI收录论文4篇，中华泌尿外科杂志论文1篇
该患者经过13个月的综合治疗后，PSA进一步升高至2ng/ml以上且PSMA-PETCT提示远处淋巴结转移，诊断为mCRPC。我中心曾制定“4W1H”二次穿刺活检原则指导mCRPC患者的二次穿刺活检5。但是该患者转移淋巴结均较小、转移性软组织获取难度较大，因此选取前列腺作为二次穿刺病灶，并进行免疫组织化学染色及二代基因测序检查。我们根据多年的前列腺癌基础研究和临床研究，根据CRPC的异质性、多样性及其多种形成机制，结合二代测序技术，从病因学上对CRPC进行分型，针对不同分型采取精准医疗手段进行临床个体化治疗CRPC。该患者免疫组化结果提示AKR1C3阳性，AKR1C3在人前列腺癌及其癌变组织中高度表达, 参与睾酮和5α-二氢睾酮等雄激素的合成，目前仍属于AR信号依赖型，结合mCRPC基于病因学分型及治疗策略，使用阿比特龙联合泼尼松治疗的方案。除此之外，二代基因测序结果（ctDNA、组织）均提示AR基因野生型，提示对阿比特龙预后较好。给予阿比特龙联合泼尼松治疗后，患者目前PSA控制稳定，且影像学检查可见体部淋巴结缩小明显。
目前，国内外各大指南的制定并非建立在CRPC病因学的基础上，而是根据疾病症状的严重程度做出分类，从而给出相应的治疗方案，但效果甚微。所以，这就需要新的治疗策略来提高CRPC的疗效。肿瘤的治疗策略的转变过程可分为局部治疗时代、化疗时代，以及在分子诊断技术出现后的精准医疗个体化治疗时代。
国内外针对CRPC的分型精准治疗仍处于临床研究阶段，其重点是探索CRPC治疗方式选择及预后的标志物。相信在不久的将来，随着研究的深入，将为CRPC的治疗提供更多的理论依据。CRPC患者会得到个体化、精准、更有效的治疗方式。
王勇 教授
医学博士 主任医师
副教授 硕士研究生导师
天津医科大学第二医院 医务部副主任
中华医学会泌尿外科学分会青年学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员
中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会青年委员
天津中西医结合学会泌尿外科专业委员会委员兼秘书
天津市青年医学新锐、天津市特聘青年学者
尽管，当前前列腺癌还有诸多诊治难点，但相信未来，会有越来越多去势抵抗性前列腺癌患者受益于以醋酸阿比特龙为代表的NHT联合ADT治疗，获得长期生存。开拓者独辟蹊径，执着者勇往直前，选“泽”属于你的力量，跨越逆境，向阳而生！
参考文献：
1.黄健，王建业，孔垂泽，等. 中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南2019.科学出版社.
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